Coravin

Coravin, Inc. is a company based in Burlington, Massachusetts that manufactures products for the wine industry. Its first product, the Coravin System, uses patented technology to pour wine without taking the cork out of the bottle.

Coravin, Inc. was founded in 2011 by Greg Lambrecht, an Massachusetts Institute of Technology graduate and medical device inventor. Nick Lazaris, the former CEO of Keurig, joined as CEO.
On July 29, 2013 2016 descuento Adidas sombrero de fútbol, Coravin launched its first product, the Coravin 1000 System. In September 2014

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, Coravin announced the opening of their European Headquarters, Coravin B.V., located in Amsterdam. Frederic Levy, former Nespresso executive was appointed CEO in February, 2015. By June 2015, Coravin, Inc. announced that it had secured $13.6 million in Series C-1 financing.

History of Coravin Timeline

The Coravin System uses a medical grade needle and a capsule of Argon gas to pour a bottle of wine through the cork. The cork is never removed. This helps prevent oxidation, increasing the longevity of the wine. It accomplishes this by first inserting a hollow needle through the cork. The user then presses a trigger to pressurize the bottle with argon gas. When the user releases the trigger, the wine pours into the glass. The needle is removed from the cork, a naturally elastic and porous material, which then reseals, protecting the wine from oxidation and leaving the remaining wine unaffected.
When it launched in July of 2013, the Coravin System garnered attention from both media and wine professionals, described by some as “transformational,” and a “game changer” due to the potential to change wine consumption habits.
By June 2014, 13 complaints had been made of broken bottles following use of the Coravin

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. Coravin’s founder estimates that only 1 in 70,000 bottles will break and he attributes the issue to bottles that have been previously dropped and cracked. In response to the complaints, Coravin sent purchasers a neoprene protective sock to cover the bottles Bogner Ski 2016.
The Coravin System has been nominated and won several awards for recognition in innovation or technology.
References[edit]

Jaime de Armiñán

Jaime de Armiñán (born 9 March 1927) is a Spanish screenwriter and film director. His films have been nominated for Academy Awards in the Foreign language film category twice, in 1972 for Mi querida señorita and in 1980 for El Nido.
His 1974 film El amor del capitán Brando was entered into the 24th Berlin International Film Festival. His 1985 film Stico was entered into the 35th Berlin International Film Festival, where Fernando Fernán Gómez won the Silver Bear for Best Actor. In 1994, his film Al otro lado del Túnel was entered into the 44th Berlin International Film Festival.

Jaime de Armiñán was born on 9 March 1927 in Madrid within a family of artist, politicians and writers. He studied law at Universidad Complutense de Madrid. After graduating as a lawyer, Armiñán began writing articles for magazines as Fotos and Dígame.
In the 1950s, he established himself as an award-winning playwright whose best known works include Eva sin Manzana (Eve Without the Apple) (1953), Nuestro fantasma (1956) (Our Ghost) and Café del Liceo (Cafe of the Opera). Armiñán joined the television industry in 1959 when he was hired by Radiotelevisión Española, and soon developed a reputation as one of television most distinctive writer/directors, thanks to such series as Galeria de Maridos (1959) and Las Doce Caras de Juan (1967) Free People Sale. During this period, Armiñán was also building a career as a screenwriter. He soon established himself as one of the most successful and prolific screen writers, contributing with scripts most notably to José María Forqué, one of the most commercial popular directors of the day. Among his scripts credits during this time are : El Secreto de Mónica (Monica’s Secret) (1961), El juego de La verdad (The game of Truth) (1963),and El diablo bajo la Almohada (The devil under the Pillow).
As the natural progression in his work in films, Armiñán moved to become a film director. He made his debut as director with his own scripts in 1969 with Carola de día, Carola de noche, (Carola by day and by night ), a project tailor made to revive the sagging career of former child star, Marisol who, at age 21, was starring her first role as an adult. This was followed by the equally forgettable: La Lola dicen que no vive sola (1970) (Lola does not live alone), a comedy about a prostitute who promises to Virgin Mary not to have sex again if her daughter recovers from an illness to the disappointment of the men around her. While this first two directorial attempts came and went with little notice, Armiñán won acclaim with his third effort: Mi Querida Señorita (My dearest Señorita) (1971) a project developed out of a collaboration with José Luis Borau. The film bottega veneta, starring the popular Spanish actor José Luis López Vázquez, tells the story of a repressed provincial spinster who late in life discovers that she is really a man and moves to the city to explore his new sexual identity. Mi Querida Señorita was a critical and popular success and was nominated in 1972 for the Oscars in the Foreign Language film category.
After the comedy Un casto varón español (1973), Armiñán made El amor del Capitan Brando (1974) (The Love of Captain Brando) a film that continued the director interest in sexual and cultural identity. During the post Franco period, Armiñán sought ways to express both his political and social themes, but with varying degree of success. Nunca es tarde (1977) (Never too Late) recounts in parodied fashion the miraculous pregnancy of a woman in her eighties through her mystical identification with a young male neighbor whom she claims is the child’s spiritual father. A more pointed narrative of sexual and political repression comes through in Al servicio de la mujer española (At The service of the Spanish Woman) (1978) bogner jas, which parodies with black humor the puritanical sexual values of the francoist culture that outlived the regime and continued to shape provincial life.
Armiñán most acclaimed film of this period is El Nido (The Nest) (1980) which depicts the tragic consequences of the infatuation of an aging widower (Hector Alterio ) for an adolescent girl played by Ana Torrent. While seemingly only to portrait the details of an autumn spring romance, the film exposes the dominance of Spanish women. The young girl who fation herself on Lady Macbeth, and the ambivalence of Spanish men who are controlled by matriarchal power. Ana Torrent won the best actress award at the Montreal film festival for her performance, and the film was also nominated for an Oscar that year; this was Armiñán second nomination.
Armiñán’s filmography over the next fifteen year remained notably slender, largely due to his return to television and his highly successful scripting of several dramatic series. One of the few films he made during this period, La Hora Bruja (The Witching Hour) (1985) is noteworthy for its strong dramatic performances by Francisco Rabal, Concha Velasco and Victoria Abril in an amorous narrative involving the activities of a lascivious traveling magician. Al otro lado del Tunel (The Other Side of the Tunnel) (1994), presents a similar story of passion and old age, this time with the amorous pair constituted by Maribel Verdu and Fernando Rey.
In 2008 Armiñán returned to directing films with 14 bogner skijacke, Fabian Road, starring Argentinian actress Julieta Cardinali, Ana Torrent and Ángela Molina.
Jaime de Armiñán is married to Elena Santonja, a popular TV presenter. The couple has three children.

ApprenNet

ApprenNet is a Philadelphia-based educational technology startup company founded in 2011 by Emily Foote and Drexel University School of Law Professor Karl Okamoto that provides apprenticeship-like job experiences online.
AppreNet’s first release was LawMeets, an online experience similar to a moot court competition. With LawMeets, students enact their response to a legal problem, and can not only then review their own performance miu miu taschen, but also receive feedback, including critiques by experts. According to the Journal of the American Bar Association, LawMeets “quickly [became] a very big deal.”
ApprenNet next added K12Meets, a program enabling teachers to practice their classroom techniques, and created a training program for employees at a Philadelphia restaurant.
In 2013 ApprenNet was one of five startup companies selected to participate in the University of Pennsylvania’s Education Design Studio Inc. (EDSi), an innovation incubator dedicated to funding and launching education technology companies.
In 2012 the National Science Foundation awarded Okamoto a $500,000 grant to expand LawMeets’ approach to learning in other disciplines. Okamoto told an interviewer that ApprenNet technology could be applied to many fields, not only training teachers and restaurant employees, but even musical training. “We’ll take care of law first,” said Okamoto

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, “and then use it in lots of different places. Why can’t we crowdsource violin?”
By 2015 gucci outlet, after ApprenNet hired Columbia Business School graduate Rachel Jacobs as CEO, the start-up had received more than a million dollars in Small Business Innovation Research grants. Jacobs was hired to lead ApprenNet in an expansion from its original focus on educating lawyers to applying its online teaching technology in training health care professionals, college level instructors and K-12 teachers ferragamo.
Following Jacobs’s death, ApprenNet merged with Handsfree Learning of California.

Giovanni Battista Ferrandini (Komponist)

Giovanni Battista Ferrandini (* um 1710 in Venedig; † 25. November 1791 in München) war ein italienischer Komponist der Vorklassik.
Ferrandini erhielt seine musikalische Ausbildung wohl bei Antonio Biffi am Ospedale dei Mendicanti in Venedig und vervollständigte diese vermutlich bei Pietro Torri (1650–1737) und Giuseppe Antonio Bernabei (1649–1732) in München, hier hielt er sich schon im Alter von 12 Jahren auf und bekam bereits als Knabe eine Stelle als Oboist in der Hofkapelle

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. 1732 stieg er zum Kammerkomponisten auf und 1737 zum Direktor der Kammermusik. In München komponierte er die Oper Catone in Utica für die feierliche Eröffnung des Residenztheaters, welches durch François de Cuvilliés den Älteren (1695–1768) erbaut wurde. 1755 verließ Ferrandini München und übersiedelte nach Padua Puma Fußballschuhe auf Verkauf 2016. Als Zeichen der Wertschätzung kann man den Besuch von Leopold und Wolfgang Amadeus Mozart betrachten, die ihn 1771 in seiner Wohnung aufsuchten 2016 fußball trikots. Erst drei Jahre vor seinem Tode kehrte er nach München zurück.
Catone in Utica wurde im Jahr 2003 in München im Cuvilliés-Theater wiederaufgeführt bogner fire and ice; die musikalische Leitung hatte Christoph Hammer (Neue Hofkapelle München).

Erythropoetin

Erythropoetin [eˌʁʏtʁoˈpo.e.tɪn] (von altgriechisch ἐρυθρός erythros ‚rot‘ und ποιεῖν poiein ‚machen‘; Synonyme Erythropoietin, Epoetin, EPO oder Epo, historisch auch Hämatopoetin) ist ein Glykoprotein-Hormon, das als Wachstumsfaktor für die Bildung roter Blutkörperchen während der Blutbildung von Bedeutung ist. Erythropoetin zählt damit zu den so genannten „Erythropoiesis Stimulating Agents“ (Kurzform: ESA). Als Therapeutikum wird biotechnologisch hergestelltes Erythropoetin vorwiegend bei der Behandlung der Blutarmut von Dialysepatienten, bei denen die Blutbildung infolge eines Nierenversagens gestört ist, und nach aggressiven Chemotherapiezyklen eingesetzt. Durch zahlreiche Dopingfälle im Profisport erlangte Erythropoetin eine große Bekanntheit.

Bei vermindertem Sauerstoffgehalt des Blutes wird durch Transkriptionsfaktoren die Biosynthese von EPO in Gang gebracht. Diese findet hauptsächlich in den Nieren statt. Das erzeugte Hormon gelangt über den Blutkreislauf an seine Wirkungsorte.
Im Menschen wird EPO etwa zu 85–90 % in der Niere durch die Endothelzellen der um die Nierenkanälchen gelegenen Kapillaren, und zu 10–15 % auch durch die Hepatozyten der Leber gebildet. Zudem konnte eine Syntheseaktivität im Gehirn, in der Gebärmutter, im Hoden, in der Milz und sogar in Haarfollikel-Zellen nachgewiesen werden.
Das EPO-Gen im Menschen befindet sich auf dem Chromosom 7 (Position 7q21-7q22). Die Synthese wird stimuliert durch eine verminderte Sauerstoffsättigung (Hypoxie) des Blutes. Dies führt zur Verlagerung der α-Untereinheit des „Hypoxie-induzierten Faktors“ (kurz HIF) vom Zytoplasma in den Zellkern EPO-exprimierender Zellen. Dort bindet HIF-α an die zugehörige β-Untereinheit (HIF-β), wodurch das fertige Heterodimer HIF-1 entsteht. Dieses wiederum bindet nachfolgend an das „cAMP response element-binding protein“ (kurz CREB) und einen weiteren Transkriptionsfaktor (p300). Der daraus resultierende, aus nunmehr drei Elementen bestehende Proteinkomplex leitet dann durch Bindung an das 3′-Ende des EPO-Gens die Transkription in die zugehörige mRNA ein. Diese wird an den Ribosomen in das Protein Erythropoetin translatiert.
Erythropoetin wirkt überall dort im Körper, wo der so genannte EPO-Rezeptor auf der Oberfläche der Zellen gebildet wird. Das sind neben anderen Geweben insbesondere die Stammzellen im Knochenmark, aus denen kontinuierlich neue Blutzellen hervorgehen. EPO bewirkt insbesondere, dass aus diesen Stammzellen Erythrozyten (rote Blutkörperchen) entstehen.
Über die Bildung und Entwicklung roter Blutkörperchen siehe auch den Hauptartikel Erythropoese.
Die Serumkonzentration des Hormons im gesunden Menschen liegt zwischen 6 und 32 mU/mL und die Plasmahalbwertszeit zwischen 2 und 13 Stunden. Bei der Erythropoese bindet EPO im Knochenmark an den transmembranen Erythropoetin-Rezeptor der Vorläuferzellen des Typs BFU-E (Erythroid Burst Forming Unit), die zunächst zu den reiferen Vorläuferzellen des Typs CFU-E (Erythroid Colony Forming Unit) und schließlich zu Erythrozyten ausdifferenzieren.
Der Rezeptor (EpoR) gehört zur Familie der Zytokin-Rezeptoren, deren strukturelle Gemeinsamkeiten in zwei oder mehr immunglobulin-ähnlichen Domänen, vier gleich angeordneten Cystein-Resten und der extrazellulären Sequenz WSXWS (Trp-Ser-variable Aminosäure-Trp-Ser) bestehen. Die Bindung von EPO führt zu einer Homodimerisierung des Rezeptors, welche wiederum via Transphosphorylierung das rezeptorgekoppelte Enzym Januskinase-2 aktiviert. Dabei werden spezifische, intrazellulär rezeptorassoziierte Tyrosin-Reste phosphoryliert und dienen hierdurch als Kopplungsstation für das Signaltransduktionsprotein STAT5, wodurch verschiedene Signaltransduktionskaskaden in Gang gesetzt werden. Insgesamt sind daran 94 Proteine beteiligt.
Pro Tag werden circa 200 Milliarden Erythrozyten gebildet. Zusätzlich zur eigentlichen Erythropoese wirkt EPO bei der Differenzierung der Vorläuferzellen als Apoptosehemmer und stimuliert in geringem Maße auch die Bildung von Megakaryozyten. Akute und chronische Insuffizienzen infolge degenerativer Erkrankungen der Niere führen zu verminderten EPO-Bildung und damit zur renalen Anämie.
Die Aufgabe von EPO im Organismus ist nicht allein auf die Bildung neuer Erythrozyten beschränkt. Immunzytochemische Hybridisierungsuntersuchungen haben gezeigt, dass EpoR in den unterschiedlichsten somatischen Zellen zu finden ist. Dazu gehören Neurone, Astrozyten, Mikroglia- und Herzmuskelzellen. EPO/EpoR-Interaktionen wurden in den verschiedensten nicht blutbildenden Geweben in Zusammenhang mit Zellteilungsvorgängen, Chemotaxis, Angiogenese, Aktivierung intrazellulären Calciums und Apoptosehemmung nachgewiesen. Spezifische EPO-Bindungsstellen wurden in Nervenzellen nachgewiesen, insbesondere auch im Hippocampus, einer Hirnregion, die besonders anfällig für eine durch Sauerstoffmangel verursachte Schädigung ist. Im Mausmodell wurde nachgewiesen, dass durch die gezielte Gabe von EPO die Nerventätigkeit im Hippocampus gesteigert wird und so verbesserte Lern- und Erinnerungsleistungen bei den Tieren zu beobachten sind, und dies unabhängig von den blutbildenden Eigenschaften des Hormons. In mehreren Tiermodellen des Hirninfarkts und des Sauerstoffmangels konnte ein schützender Effekt von EPO nachgewiesen werden. Diese Erkenntnisse könnten neue Therapieansätze für chronische Krankheiten (Multiple Sklerose, Schizophrenie) sowie akuten neurologischen Erkrankungen (Schlaganfall) bieten (siehe hierzu Indikationen für die Therapie mit EPO).
Im Mausmodell konnte nachgewiesen werden, dass die zytoprotektive Eigenschaft von EPO bei Herzmuskelzellen auf der Wirkung des Enzyms Hämoxygenase-1 beruht, dessen durch EPO vermittelte Expression über die p38 MAPK-Signaltransduktionskaskade in Gang gesetzt wird.
EPO gehört phylogenetisch zu einer Zytokinfamilie, die neben EPO auch Somatropin, Prolaktin, die Interleukine 2–7 sowie die so genannten „Colony Stimulating Factors“ (G-CSF, M-CSF und GM-CSF) umfasst.
Aminosäuresequenz von EPO (Einbuchstabencode)
        10         20         30         40         50         60 MGVHECPAWL WLLLSLLSLP LGLPVLGAPP RLICDSRVLE RYLLEAKEAE NITTGCAEHC
        70         80         90        100        110        120 SLNENITVPD TKVNFYAWKR MEVGQQAVEV WQGLALLSEA VLRGQALLVN SSQPWEPLQL
       130        140       150        160        170        180 HVDKAVSGLR SLTTLLRALG AQKEAISPPD AASAAPLRTI TADTFRKLFR VYSNFLRGKL
       190 KLYTGEACRT GDR
Das EPO-Gen (5,4 kb, 5 Exons und 4 Introns) codiert ein PräPro-EPO-Protein mit 193 Aminosäureresten. Bei der posttranslationalen Modifikation wird N-terminal ein Signalpeptid mit 27 Aminosäureresten sowie C-terminal ein Argininrest durch eine intrazelluläre Carboxypeptidase abgespalten.
Chemisch ist humanes EPO ein saures, unverzweigtes Polypeptid aus 165 Aminosäuren mit einer Molekülmasse von etwa 34 kDa. Die Sekundärstruktur besteht aus vier antiparallelen α-Helices inklusiver benachbarter Schleifen. Der Kohlenhydratanteil, der etwa 40 % der Molekülmasse beträgt, besteht aus einer O-glykosidisch (Ser 126) und drei N-glykosidisch (Asn 24, Asn 38 und Asn 83) gebundenen Zuckerseitenketten. Die Seitenketten ihrerseits setzen sich aus den Monosacchariden Mannose, Galaktose, Fucose, N-Acetylglucosamin, N-Acetylgalactosamin und N-Acetylneuraminsäure zusammen. Die N-glykosidisch gebundenen Seitenketten besitzen mehrere Verzweigungen, die man auch als “Antennen” bezeichnet. Im Gegensatz zur konstanten Aminosäuresequenz des EPO-Moleküls sind die Zuckerstrukturen variabel. Man spricht in diesem Zusammenhang von der Mikroheterogenität des EPO-Moleküls, die sowohl im natürlichen (nativen) als auch im rekombinanten EPO auftritt. Diese ist einerseits gekennzeichnet durch variable Abfolgen der Monosaccharide in den Zuckerseitenketten, anderseits durch die variable Anzahl der endständigen N-Acetylneuraminsäuren. Diese, auch unter dem Trivialnamen Sialinsäuren bekannt, sind entscheidend für die biologische Aktivität des Glykoproteins: Je höher der Sialylierungsgrad, desto höher sind die Aktivität und die Serumhalbwertszeit des Hormons. Bemerkenswert ist, dass hoch-sialylierte Isoformen in In-vitro-Experimenten eine geringere Affinität zum EPO-Rezeptor zeigen. Dies erklärt wiederum, weshalb die asialylierten Isoformen, bei denen die endständigen Sialinsäuren entfernt sind Bogner Jacket Outlet, auf Grund der hohen Rezeptoraffinität unmittelbar in der Leber durch die parenchymalen Zellen (Hepatozyten), die den EPO-Rezeptor tragen, abgereichert werden und somit wirkungslos sind. Funktionale Isoformen werden dagegen nach und nach auch durch andere Körperzellen, die den EPO-Rezeptor tragen, abgebaut. Beim Abbau werden die EPO-Moleküle durch eine rezeptorvermittelte Endocytose in Lysosomen internalisiert und dort zerlegt. In weiterführenden Untersuchungen mit EPO-ähnlichen Molekülen ohne Rezeptoraffinität konnte gezeigt werden, dass die über den EPO-Rezeptor vermittelte Endocytose nur zum Teil zur Abreicherung von EPO aus dem Blutkreislauf beiträgt. Vielmehr scheinen Abbauwege über das Stroma-Gewebe und das Lymphgefäßsystem ausschlaggebend zu sein. Offenbar sind auch Makrophagen und neutrophile Granulozyten daran beteiligt.
Die Zuckerseitenketten beeinflussen auch die Stabilität des EPO-Moleküls und üben dabei eine Schutzfunktion aus. Deglykosyliertes EPO, das keine Zuckerseitenketten besitzt, ist deutlich empfindlicher gegenüber pH- und temperaturinduzierten Denaturierungen als natürliches, glycosyliertes EPO.
Eine optionale Besonderheit des EPO-Moleküls ist die Sulfatierung N-glykosidischer Zuckerseitenketten. Die genaue Funktion der Sulfatierung, die sowohl im nativen als auch im rekombinanten Molekül nachweisbar ist, ist bisher unbekannt.
Die zytoprotektiven Eigenschaften von EPO (siehe Kapitel Biologische Funktion) werden offenbar bestimmt durch Peptidsequenzen der α-Helix B im EPO-Molekül. Dies haben In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen mit synthetischen sequenzhomologen Peptiden gezeigt. Demgegenüber haben besagte Sequenzen keine erythropoetische Eigenschaften.
Die Forschungsgeschichte des Erythropoetins ist naturgemäß eng verknüpft mit dem Erkenntnisgewinn über Entstehung und Funktion des Blutes. Schon seit der Frühgeschichte ist die Bedeutung des Blutes für die Vitalität des Menschen bekannt. In vielen Kulturkreisen stand Blut im Zentrum ritueller Zeremonien. Häufig wurde das Blut eines starken Tieres oder eines getöteten Feindes verabreicht, um dessen Kraft und Mut auf den Empfänger zu übertragen. Selbst in der Bibel ist seine Bedeutung niedergeschrieben. Im 3. Buch Mose, Kapitel 17, Vers 11 heißt es: „Denn des Leibes Leben [Seele] ist im Blut (…)“.
Die erste erfolgreiche Bluttransfusion zur Behandlung einer Anämie nahmen Jean-Baptiste Denis, Leibarzt von Ludwig XIV. und der Chirurg Paul Emmerez († 1690) am 15. Juni 1667 in Paris vor. Sie führten dem Patienten, dessen Zustand sich nach der Transfusion deutlich besserte, das Blut eines Lammes zu. Der englische Gynäkologe und Geburtshelfer James Blundell (1791–1878) führte 1825 die erste erfolgreiche homologe Transfusion am Menschen durch, bei der eine Patientin mit starken Blutungen das Blut ihres Ehemanns erhielt. Der genaue Hintergrund für die Wirkung ihrer Therapien blieb den behandelnden Ärzten jedoch verborgen. Erst zur Mitte des 19. Jahrhunderts lieferten Felix Hoppe-Seyler mit der Entdeckung des Hämoglobin und Ernst Neumann durch seine Arbeiten über das Knochenmark als Ort der Blutbildung erste Erkenntnisse über die Entstehung und die Funktion des Blutes.
1863 erkannte der französische Arzt Denis Jourdanet indirekt den Zusammenhang zwischen erniedrigtem Sauerstoffpartialdruck und Erhöhung der Erythrozytenzahl, als er hämatokritische Untersuchungen an Personen durchführte, die sich längere Zeit in alpinen Höhenlagen aufgehalten hatten. Jourdanet stellte fest, dass das Blut seiner Probanden dickflüssiger war als dasjenige seiner “normalen” Patienten. Den direkten Zusammenhang stellte Friedrich Miescher 1893 her. Miescher beschrieb die Bildung der Erythrozyten als Ergebnis einer verminderten Sauerstoffversorgung des Knochenmarks. Auf dieser Grundlage gab es Bestrebungen, Anämien mittels gezielt induzierten Hypoxien zu therapieren.
Im Jahr 1906 stellten der Franzose Paul Carnot (1869–1957) und seine Mitarbeiterin Catherine Deflandre erstmals die Hypothese auf, dass ein humoraler Faktor die Blutbildung regele. Ihre Hypothese gründete auf Experimenten, bei denen das Blutserum von Kaninchen, die zuvor durch Aderlass anämisch gemacht wurden, nach Injektion in gesunde Kaninchen bei diesen die Anzahl roter Blutkörperchen deutlich erhöht. Zahlreiche Versuche anderer Forscher, die Ergebnisse von Carnot und Deflandre zu reproduzieren, schlugen fehl. Erst durch die Verwendung von Phenylhydrazin, einer hämolytischen Chemikalie zur Induktion einer Anämie, konnten auch andere Forscher, wie zum Beispiel 1911 Camillo Gibelli von der Universität Genua, in der Versuchsanordnung von Carnot und Deflandre deren Hypothese aufrechterhalten. Weitere Hinweise für die Richtigkeit der Hypothese eines humoralen Faktors lieferten Experimente, bei denen die Blutbildung in normalen Tieren durch Serum von Tieren verstärkt werden konnte, die unter hypoxischen Bedingungen gehalten wurden. Hier konnte insbesondere Georges Sandor (1906–1997) vom Institut Pasteur in den 1930er Jahren bedeutende Erfolge erzielen. Die beiden finnischen Nephrologen Eva Bonsdorff (* 1918) und Eeva Jalavisto (1909–1966) gaben schließlich 1948 diesem Faktor den Namen Erythropoetin, kurz EPO.
Als eigentlicher „Entdecker“ gilt gemeinhin Allan Jacob Erslev, der 1953 die ersten fundierten wissenschaftlichen Publikationen veröffentlichte, in denen die Existenz von Erythropoetin zweifelsfrei bewiesen wurde. Zur Schlüsselfigur der weiteren EPO-Forschung wurde jedoch Eugene Goldwasser. 1954 bestätigten er und seine Arbeitsgruppe von der University of Chicago die Arbeiten Erslevs durch eigene Ergebnisse. Goldwasser und sein Mitarbeiter Leon Orris Jacobson konnten zunächst 1957 indirekt nachweisen, dass EPO in der Niere gebildet wird, und 1977 dann erstmals humanes EPO im Milligramm-Maßstab aus dem Urin isolieren. 1983 gelang Fu-Kuen Lin, einem Mitarbeiter bei Amgen, die Identifizierung des humanen EPO-Gens. 1984 berichtete Sylvia Lee-Huang vom New York University Medical Center erstmals von einer erfolgreichen Klonierung und Expression von rekombinantem humanem EPO (rhEPO) in Escherichia coli, die 1985 dann auch in Säugetierzellen gelang. Hierdurch wurde die großtechnische Produktion von rekombinantem EPO in geeigneten Mengen möglich.
Von den gegenwärtig klinisch eingesetzten Wachstumsfaktoren besitzt EPO das größte Indikationsspektrum. Die klassische EPO-Therapie zielt darauf ab, die Bildung roter Blutkörperchen bei Patienten mit renaler Anämie, Tumoranämie und Anämien als Folge von Chemotherapien in Gang zu setzen oder zu unterstützen. Zudem gilt mittlerweile als gesichert, dass die Ansprechrate von hypoxischen Tumoren auf eine Radio- oder Chemotherapie durch die Zunahme der Tumoroxygenierung nach EPO-Applikation gesteigert werden kann.
Bei der renalen Anämie wird den Patienten EPO meist begleitend zur Hämodialyse verabreicht. Eine US-amerikanische Kurzzeitstudie ergab Hinweise darauf, dass es populationstypisch unterschiedliche Erfordernisse bei der Anwendung von EPO gibt. Dialysepatienten schwarzafrikanischer Abstammung benötigten in dieser Studie im Durchschnitt 12 % höhere EPO-Dosen als Weiße zur Anhebung des Hämoglobinspiegels in einen physiologischen Bereich.
In einer weiteren, retrospektiven Studie wurde festgestellt, dass die Überlebensrate bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium nach Verabreichung von EPO steigt, wenn diese Patienten in alpinen Höhenlagen leben. Vielfach kann die EPO-Therapie durch die gleichzeitige Verabreichung von Eisenpräparaten zur Blutbildung unterstützt werden. Der molekulare Pathomechanismus einer Tumoranämie, der sich durch die Zugabe von EPO beheben lässt, beruht auf einer gestörten Eisenverwertung. Da diese Mechanismen auch bei chronischen Infektionen (etwa Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder Sepsis nachweisbar sind, wird der Einsatz von EPO als therapieunterstützende Maßnahme seit einigen Jahren in klinischen Studien untersucht. Ferner werden EPO-Therapieformen beim Fatigue-Syndrom, beim Myelodysplastischen Syndrom, bei der Aplastischen Anämie, Osteomyelofibrose und HIV-Infektionen diskutiert.
Bei der so genannten infantilen Pyknozytose, eine Sonderform der hereditären Poikilozytose, handelt es sich um eine seltene Erkrankung bei Neugeborenen, die gekennzeichnet ist durch deformierte Erythrozyten und begleitet wird von schwergradigen Anämien. Bisher waren zur Behandlung dieser Krankheit häufige Erythrozytentransfusionen erforderlich. Eine italienische Forschergruppe berichtete im September 2008 erstmals von erfolgreichen Therapiefällen mit EPO, bei denen nachfolgend auf Erythrozytentransfusionen gänzlich verzichtet werden konnte.
Seine zytoprotektiven Eigenschaften in Zellkultur- und Tiermodellen machen EPO zudem zu einem interessanten Kandidaten für die Behandlung von akuten neurologischen Erkrankungen wie beispielsweise dem Schlaganfall. Während sich in Tiermodellen des Schlaganfalls sowie einer ersten Pilotstudie am Menschen vielversprechend waren, blieben die Ergebnisse einer großen randomisierten klinischen Studie zur Behandlung von Schlaganfallpatienten jedoch ernüchternd.
Basierend auf experimentellen Arbeiten und kleinen klinischen Studien ist auch eine Rolle für die Behandlung chronischer Erkrankungen des zentralen Nervensystems postuliert worden. So wurde basierend auf einer an acht Patienten durchgeführten Studie spekuliert, ob hochdosiertes EPO möglicherweise bei der Behandlung von chronisch fortschreitender Multipler Sklerose therapeutisch sein könnte. In einer an 12 Patienten mit Friedreich-Ataxie durchgeführten Studie wurde nach EPO-Gabe eine Reduktion der lymphozytären Frataxinkonzentrationen beobachtet. Im Mausmodell zeigte EPO eine verzögernde Wirkung bei der Entstehung der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Im Rattenmodell befördert EPO offenbar das axonale Wachstum durchtrennter Nervenfasern.
Laut einer 2006 veröffentlichten Pilotstudie könnte EPO als Zusatztherapeutikum bei der Behandlung von schizophrenen Patienten möglicherweise eine leichte Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten bewirken. Die Autoren nehmen an, dass der beobachtete Effekt auf den protektiven Eigenschaften von EPO gegenüber neurodegenerativen Mechanismen beruhen könnte, die Ergebnisse sind jedoch bisher nicht durch weitere Forschungsgruppen bestätigt worden. In einer weiteren, neuropsychologischen Einzelstudie wurden stimmungsaufhellende Effekte bei gleichzeitiger Verbesserung kognitiver Fähigkeiten durch Verabreichung von EPO bei Patienten mit Angstzuständen und Depression beobachtet.
Die zytoprotektiven Eigenschaften von EPO sind nicht allein auf neuronales Gewebe beschränkt. Auch Herzmuskelzellen sind nach einer Behandlung mit EPO deutlich unempfindlicher gegenüber ansonsten letalen Stressfaktoren, wie sie z. B. bei einem Herzinfarkt durch eine mangelhafte Sauerstoffversorgung (Hypoxie) auftreten. Somit könnte EPO bei entsprechenden Risikopatienten vorbeugend verabreicht werden. Doch auch noch nach Auftreten eines ischämischen Infarktes kann die Anwendung von EPO hilfreich sein, da die Herzmuskelzellen bei der Reperfusion des Organs vor der sonst üblichen weiteren Schädigung bewahrt werden. In einer Studie in der Schweiz konnte belegt werden, dass dieser protektive Effekt auf der durch EPO vermittelten Produktion von Stickstoffmonoxid in den koronaren Endothelzellen beruht. Die durch Stickstoffmonoxid verursachte Gefäßerweiterung führt offenbar zu einer höheren Durchblutung und damit zu einer verbesserten Sauerstoffversorgung des Gewebes. In einer ersten Studie mit 138 Patienten zur Behandlung des Herzinfarkts mit EPO konnte jedoch kein Vorteil durch Verabreichung des Zytokins beobachtet werden. Gleiches gilt für die Behandlung einer Herzinsuffizienz, die von einer Anämie begleitet wird.
Im Mausmodell konnte nachgewiesen werden, dass EPO auf Wundheilungsprozesse einen positiven Einfluss hat: Eine hohe Einzeldosis des Zytokins EPO beschleunigt unter anderem die Epithelisation und die Differenzierung des mikrovaskulären Blutgefäßsystems. Zurzeit wird die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen im Rahmen einer Multicenterstudie untersucht.
In einer Langzeitstudie am Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, konnte gezeigt werden, dass EPO bei extrem früh Geborenen vor Hirnblutungen schützen kann.
Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat 1989 für rekombinante EPO-Varianten eine INN-Nomenklatur eingeführt. Danach werden alle Substanzen mit dem gleichen Wirkmechanismus wie Erythropoetin mit dem Wortstamm „-poetin“ versehen. Bei „Epoetin“ handelt es sich um einen Wirkstoff, der die gleiche Aminosäuresequenz inklusive Disulfidbrücken und Glykosylierungsstellen aufweist, wie natürliches humanes Erythropoetin. Alle rekombinanten EPO-Varianten unterscheiden sich jedoch vom nativen, endogenen Molekül in der Zusammensetzung der Zuckerstrukturen (Glykosylierungsmuster). Zudem gibt es auch Unterschiede zwischen den rekombinanten Varianten. Zur Unterscheidung der Varianten wird daher der Bezeichnung „Epoetin“ ein griechischer Buchstabe angehängt. Folgende EPO-Varianten sind gegenwärtig gemäß INN-Nomenklatur bei der WHO gelistet: Epoetin alpha (Epoetin α), Epoetin beta (Epoetin β), Epoetin gamma (Epoetin γ), Epoetin delta (Epoetin δ), Epoetin epsilon (Epoetin ε), Epoetin zeta (Epoetin ζ), Epoetin theta (Epoetin θ), Epoetin kappa (Epoetin κ) und Epoetin omega (Epoetin ω).
Das rekombinante Expressionsvehikel für die Produktion der Varianten Epoetin α und β ist jeweils ein genetisch modifizierter Subclon einer Ovarialzelllinie des Chinesischen Streifenhamsters (Cricetulus griseus), eine so genannte CHO-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary). Bei der Produktion der Variante Epoetin ω wird eine genetisch modifizierte und subklonierte Zelllinie aus der Niere eines Jungtieres des Syrischen Goldhamsters (Mesocricetus auratus auratus) verwendet (BHK-Zellen, Baby Hamster Kidney).
Epoetin β weist gegenüber Epoetin α eine geringfügig höhere Molekülmasse, ein breiteres Spektrum basischer Isoformen und damit einen geringfügig niedrigeren Sialylierungsgrad auf. Der Anteil tetra-sialylierter Seitenketten ist bei Epoetin β jedoch mehr als doppelt so hoch wie bei Epoetin α. Nach Desialylierung zeigte Epoetin β im Vergleich zu Epoetin α im Mausmodell eine um 20 Prozent höhere pharmakologische Aktivität. Epoetin ω, bedingt durch die unterschiedliche Expressionszelllinie, unterscheidet sich strukturell von der α- und β-Variante durch die Abfolge der Zuckermonomere sowie durch die Anzahl der Verzweigungen in den Zuckerseitenketten (Antennärität).
Epoetin γ wird durch eine rekombinante murine Fibroblastenzelllinie exprimiert, Epoetin ε durch eine BHK-Linie (vergleiche Epoetin ω). Beide Varianten haben jedoch, wie auch die Variante Epoetin κ, offenbar keine klinische Relevanz.
Bei Epoetin ζ (Silapo bzw. Retacrit) von Stada/Hospira und Epoetin α von Hexal/Sandoz (Epoetin alfa Hexal, Binocrit) handelt es sich um Nachahmerpräparate des Epoetin α Präparates Erypo/Eprex von Janssen Cilag. Im Vergleich zu Erypo/Eprex enthalten die Nachahmerpräparate weniger O-Glycane sowie weniger der unerwünschten Sialinsäure-Derivate N-Glycolylneuraminsäure und O-Acetylneuraminsäure.
Die EPO-Menge wird eher in Internationalen Einheiten (IE) als in Gramm oder Mol angegeben, da natives oder rekombinantes EPO Mixturen von Isoformen unterschiedlicher biologischer Aktivität darstellen. Eine EPO-Einheit hat per Definition im Nagetiermodell dieselbe erythropoetische Wirkung wie 5 Mikromol Cobaltchlorid. Als Referenzmaterial diente zunächst aus Urin isoliertes humanes EPO. 1992 wurde durch die WHO für rekombinantes EPO ein eigener Referenzstandard entwickelt. Das Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln hat für therapeutisches rekombinantes EPO wiederum einen separaten Referenzstandard etabliert (sogenannter BRP-Standard, BRP = (engl.) biological reference preparation). Dabei handelt es sich um ein 1:1-Gemisch von Epoetin α und Epoetin β.
Im Gegensatz zum Insulin, das vor der Anwendung rekombinanter Insulinpräparate aus Bauchspeicheldrüsen von Schweinen stammte (siehe Organon), gab es eine solch „archaische“ Herkunft für EPO nicht. Erst durch die Isolierung des EPO-Gens sowie durch seine Klonierung und Expression in Säugerzellen war es mit Hilfe biotechnologischer Herstellungsverfahren möglich, das Hormon in Mengen zu produzieren, die für die Therapie ausreichten.
Der enorme Erfolg der ersten EPO-Präparate hat dazu geführt, dass (wie bei keinem anderen rekombinant hergestellten Wachstumsfaktor) zahlreiche Strategien entwickelt wurden, um die biologische Aktivität des EPO-Moleküls zu steigern, seine Anwendung zu erleichtern und seine Verträglichkeit zu verbessern. Ein Schwerpunkt lag dabei auf Strukturmodifikationen des Ausgangsmoleküls (Stichworte: Protein-Engineering, Proteindesign). Zudem konnten durch neue Erkenntnisse aus der medizinischen Grundlagenforschung neue Therapiefelder abgesteckt werden. Zur jüngsten Entwicklung in diesem Bereich gehören EPO-Analoga (im Englischen auch als „Mimetics“ bezeichnet), gentherapeutische Ansätze zur Steigerung der EPO-Verfügbarkeit im Organismus und Kombipräparate, die zum Beispiel zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt werden sollen.
Die Entwicklung und der Einsatz von Biopharmazeutika in der Medizin seit den 1980er Jahren haben zu wesentlichen Fortschritten in der Therapie von schwerwiegenden Erkrankungen, wie Stoffwechselstörungen sowie Krebs- und Autoimmunerkrankungen geführt nike soccer Ausrüstungen Online-Shop 2016. Allerdings sind Biopharmazeutika sehr teuer und können das 25fache eines herkömmlichen Arzneimittels kosten, was zu erheblichen Belastungen des Gesundheitssystems führen kann. Der Ablauf der Patente für einige Biopharmazeutika (darunter auch EPO) seit 2004 und die von der Europäischen Arzneimittelagentur erlassenen Leitlinien für ähnliche biologisch-medizinische Produkte im Allgemeinen und die Leitlinien für ähnliche biologisch-medizinische Produkte, die rekombinantes Erythropoetin enthalten im Speziellen erlaubten Generikaherstellern, in das Geschäft mit EPO und anderen Biopharmazeutika einzusteigen (siehe Kapitel Marktdaten für EPO-Präparate). Aufgrund der hohen Anforderungen an das Know-how und die hohen Entwicklungskosten können das allerdings nur wenige Generikahersteller MCM Rucksack 2016. In einigen Ländern außerhalb der Europäischen Union sowie in Asien, Afrika und Südamerika waren EPO-Generika (Biosimilars) bereits frühzeitig verfügbar. Vielfach wäre es sinnvoller, bei Produkten außerhalb der Europäischen Union von EPO-Plagiaten zu sprechen, da entsprechende EPO-Präparate bereits seit vielen Jahren im Umlauf sind und da bei deren Herstellung und Vertrieb auf Patente und Lizenzen nur wenig Rücksicht genommen wurde. In den USA hat Amgen auf Grund der patentrechtlichen Situation gegenwärtig ein exklusives Vertriebsrecht. Strenge und standardisierte Zulassungsrichtlinien zur Einführung von Nachahmerpräparaten, wie sie die Europäische Arzneimittelagentur erlassen hat, wurden zwar bereits 2003 von der FDA angekündigt, bisher jedoch nicht umgesetzt. Nach dem Regierungswechsel in den USA und dem erklärten Ziel von Präsident Barack Obama, die Arzneimittelkosten drastisch zu senken, wurde als erster Schritt für die Einführung von Nachahmerpräparaten im März 2009 dem US-Kongress der sogenannte Biosimilar Act als Gesetzentwurf vorgelegt. Im November 2010 fanden Anhörungen vor der FDA statt. Innerhalb der EU sind die ersten EPO-Biosimilars im August 2007 zugelassen worden.
Für Nachahmerpräparate hochkomplexer Proteine hat sich bisher kein einheitlicher Begriff durchgesetzt. In der wissenschaftlichen Literatur wird jedoch am häufigsten der Begriff Biosimilar verwendet. Der Name nimmt Bezug auf die hohe Ähnlichkeit zwischen dem Biosimilar und seinem Referenzprodukt (similar = englisch für “ähnlich”), das landläufig auch als Original oder Originalpräparat bezeichnet wird. Dass Originalpräparat und Biosimilar nicht zu hundert Prozent identisch sein können, liegt an der Besonderheit des Herstellungsprozesses. Der Nachbau hängt, da der Wirkstoff biotechnologisch produziert wird, entscheidend von den Spezifikationen des Herstellungsprozesses ab. Dazu gehören unter anderem die Auswahl der Zelllinie, die Wahl der Produktionsanlage, die Zusammensetzung der Nährsubstanz sowie Temperatur- und Druckverhältnisse während der Produktion. Alle Biopharmazeutika einer Wirkstoffgruppe unterscheiden sich geringfügig. Das trifft nicht nur auf Biosimilars und ihr Referenzprodukt, sondern auch auf die Originalpräparate untereinander zu. Weil sie aus lebenden Zellen gewonnen werden, gibt es immer geringfügige Unterschiede, etwa zwischen den Chargen eines einzelnen Herstellers oder zwischen Herstellern desselben Wirkstoffs.
In Europa wird der Herstellungsprozess engmaschig kontrolliert, um eine größtmögliche Ähnlichkeit zwischen dem Biosimilar und seinem Referenzprodukt zu garantieren. Er unterliegt den gleichen strengen Qualitätsrichtlinien, die auch für die Originalpräparate gelten. Bevor ein Biosimilar auf den europäischen Markt kommt, müssen die Hersteller von Biosimilars ein umfassendes Studienprogramm durchführen. Art und Ausführung der Biosimilars-Studien werden von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) vorgeschrieben und die Ergebnisse im Rahmen des Zulassungsverfahrens geprüft. Die Zulassung ist Voraussetzung für den therapeutischen Einsatz. Die gelegentlich verwendete Bezeichnung „Biogenerikum“ (plur.: „Biogenerika“) ist eine unzureichende Charakterisierung dieser regulatorischen Arzneimittelklasse (amerikanische Bezeichnung: „Follow-on biologics“).
Ab 1998 kam es zu schweren Nebenwirkungen bei der Anwendung des EPO-Mittels Eprex/Erypo. Auf Veranlassung der zuständigen Behörde mussten sämtliche humane Proteinbestandteile wegen möglicher Kontaminationsrisiken durch HIV beziehungsweise Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit aus der Formulierung von Arzneimitteln entfernt werden. Der Hersteller Ortho Biotech verwendete daraufhin anstelle von humanem Serumalbumin den Stabilisator Polysorbat 80. Eine von Johnson & Johnson durchgeführte Studie ergab, dass die Zugabe von Polysorbat fatalerweise zur Herauslösung von Weichmachern aus den Gummistopfen der Epo-Spritzen führte. Diese lösten bei mindestens 250 mit Erypo behandelten Patienten Immunreaktionen und eine Erythroblastopenie (engl. Pure Red Cell Aplasia = PRCA) aus. Dieser Zwischenfall warf weltweit die Frage auf, inwieweit auch veränderte Aminosäuresequenzen, abgewandelte Glykostrukturen oder Verunreinigungen bei der Herstellung therapeutischer Proteine und derer Derivate (zum Beispiel Biosimilars) zu derartigen Nebenwirkungen führen können. Die brasilianische Zulassungsbehörde Agência Nacional de Vigilância Sanitária (kurz: ANVISA) verhängte noch im selben Jahr ein Importverbot zweier EPO-Präparate. Bei einer Studie der Universität Utrecht zu acht Präparaten, die außerhalb der EU und der USA vertrieben werden, wurden gravierende Mängel hinsichtlich Wirksamkeit, Reinheit und Formulierungskonsistenz festgestellt. Diese Ergebnisse wurden durch eine neuerliche Studie mit Präparaten aus Korea, China und Indien bestätigt. Neuere Untersuchungen an der Universität Utrecht der nach den europäischen Richtlinien in Europa zugelassenen Epo-Biosimilars zeigen jedoch, dass diese eine zu den Originalpräparaten mindestens gleichwertige Qualität haben.
Die übliche galenische Form der durch zuständige Behörden gegenwärtig zugelassenen EPO-Präparate ist die einer Injektionslösung mit unterschiedlicher Wirkstoffkonzentration (etwa 500 bis 30.000 IE). Neben EPO enthält die Lösung auf der Basis von Wasser für Injektionszwecke zusätzlich Hilfsstoffe (etwa Harnstoff, Polysorbat 20, verschiedene Aminosäuren und Natriumsalze), die der Wirkstoffstabilität dienen. Die Injektionslösungen werden entweder subkutan oder intravenös appliziert. Je nach Applikation, Wirkstoffkonzentration, Indikation und Wirkungsdauer oder Serumhalbwertszeit des Präparats sind mehrere Injektionen pro Woche oder auch nur eine einmalige Injektion pro Monat erforderlich. Der DDD-Wert liegt bei den Präparaten der ersten Generation bei 1000 IE, im Fall der Präparate Aranesp und Mircera bei je 4,5 Mikrogramm.
An alternativen Darreichungsformen wird insbesondere im Zusammenhang mit der Entwicklung neuer erythropoetischer Medikamente gearbeitet (z. B. intrapulmonale Gabe des EPO-Fc-Präparats der Firma Syntonix und intramuskuläre Gabe des Präparats Repoxygen von Oxford BioMedica, siehe dazu im Kapitel EPO-Präparate der nächsten Generation). Bei den Standardpräparaten (z. B. Procrit von Johnson & Johnson) wurden Formulierungen mit verzögerter Freisetzung untersucht, z. B. über die so genannte Enkapsulierung in biologisch abbaubaren Mikrosphären. Das Hauptziel dabei war, die Intervalle zwischen den Einzelgaben zu verlängern und die Verträglichkeit zu verbessern. Ein gravierendes Problem der Enkapsulierung ist die Bildung von EPO-Aggregaten, die eine Anwendung am Patienten ausschließt. Ende der 1990er Jahre konnte die US-amerikanische Firma Alkermes dieses Problem durch ihre patentierte ProLease-Technologie umgehen. Jedoch stellen die Mikrosphären mögliche antigene Adjuvanzien dar, die beim Patienten unerwünschte Immunreaktionen auslösen können. Dies erklärt möglicherweise, weshalb es bisher nicht zu klinischen Untersuchungen dieser Formulierungen kam. Eine japanische Arbeitsgruppe konnte dagegen im Mausmodell zeigen, dass eine Einbettung von EPO in Gelatine-Hydrogel-Mikrosphären erfolgreich bei der Behandlung von Durchblutungsstörungen in den unteren Extremitäten eingesetzt werden kann. Auch an oralen Applikationsformen wurde geforscht, bei denen das Problem der Säuredenaturierung durch den Magensaft überwunden werden musste. In Kooperation mit Johnson & Johnson arbeitete die britische Firma Provalis (vormals Cortecs International) an oralen Formulierungen. Ergebnisse hierzu wurden jedoch nie veröffentlicht. Mit der Insolvenz von Provalis im Jahr 2006 kamen diese Aktivitäten zum Erliegen. An einem neuerlichen Ansatz der oralen Verabreichung von EPO arbeitet die US-amerikanische Firma Access Pharmaceuticals. Dabei wird der natürliche Aufnahmeweg des Vitamin B12 genutzt. Durch das Beschichten von EPO mit dem Vitamin-B12-Derivat Cyanocobalamin entstehen Nanopartikel, die in Zusammenspiel mit dem im Mundspeichel enthalten Haptocorrinen und dem im Magen befindlichen Intrinsic-Faktor einen Komplex bilden, der vor der Zerstörung durch den Säureangriff im Magen geschützt ist und im Dünndarm rezeptorvermittelt in den Blutkreislauf eingeschleust wird. Die Entwicklung eines solchen Präparates befindet sich gegenwärtig noch in vorklinischen Versuchsstadien. An Techniken zur intrapulmonalen Verabreichung von EPO arbeitet das australische Nanotechnologie-Unternehmen Nanotechnology Victoria. Hierzu wurde ein Inhalationsgerät entwickelt, das auf der Grundlage der akustischen Oberflächenwelle die Erzeugung nanopartikulärer Tröpfchen hochmolekularer Therapeutika ermöglicht. Das US-amerikanische Pharma-Unternehmen Zosano hat nach eigenen Angaben eine Mikroinjektionstechnologie entwickelt, die eine transdermale Verabreichung therapeutischer Proteine ermöglicht. Die Anwendung dieser Technik mit EPO befindet sich gegenwärtig in präklinischen Versuchsstadien.
Da EPO-Rezeptoren auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden, besteht grundlegend die Möglichkeit, dass die Verabreichung von EPO-Präparaten das Wachstum von Malignomen jeglicher Art stimulieren kann. Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Patienten mit verschiedenen Krebsarten einschließlich Kopf-Hals-Tumoren sowie Brustkrebs mit rekombinantem EPO behandelt wurden, zeigten einen ungeklärten Anstieg der Mortalität. Gute Erfahrungen bestehen bei der Anämiebehandlung von Multiplem Myelom, Non-Hodgkin-Lymphom und chronisch lymphatischer Leukämie. Aufgrund der Nebenwirkungsweise ist bei hypertonischen Patienten besondere Vorsicht geboten. Missbrauch von Gesunden (etwa für Dopingzwecke) kann zu einem übermäßigen Anstieg des Hämatokritwertes führen. Dies ist mit dem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems (Thromboserisiko durch Hämokonzentration bei Polyglobulie) verbunden.
Im Frühjahr 2007 veröffentlichte die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA einen Warnhinweis zur Anwendung erythropoese-stimulierender Substanzen infolge der Ergebnisse aus vier klinischen Studien, bei denen es in bisher ungeprüften Behandlungsregimen zu lebensbedrohlichen Nebenwirkungen kam. Hämoglobinspiegel über 12 g/dL, die mittels EPO-Präparaten bei den betroffenen Patienten eingestellt wurden, führten zu einem signifikanten Anstieg der Mortalitätsrate. Aufgrund dessen verordnete die FDA die Abänderung der bisherigen Warnhinweise auf den Beipackzetteln der Präparate Aranesp, Epogen und Procrit.
In einer weiteren Multicenter-Studie zum Einsatz von Epoetin β bei einer Anämie von Brustkrebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterzogen, konnte dagegen kein Anstieg der Mortalität festgestellt werden. In dieser Studie wurde sogar bereits dann EPO verabreicht, wenn der Hämoglobinspiegel unter 12.9 g/dL fiel. Offenbar ist die Sterblichkeit bei einer EPO-Therapie damit nicht unmittelbar abhängig vom eingestellten Hämoglobin-Level. Vielmehr nimmt sie bei Krebspatienten dann zu, wenn diese keine Chemotherapie erhalten. Eine Meta-Analyse von 53 klinischen Studien mit fast 14.000 Patienten kam im Mai 2009 zu dem Schluss, dass die Sterblichkeit von Krebspatienten nach Verabreichung von EPO-Präparaten um den Faktor 1,17 erhöht ist gegenüber solchen, die sich keiner EPO-Therapie unterzogen haben. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie bekamen, lag der Faktor bei 1,10.
Das Risiko von Krebspatienten bei einer EPO-Therapie ist nicht allein auf eine Tumorprogression, die durch EPO hervorgerufen werden kann, beschränkt. So steigt auch das Risiko venöser Thromboembolien bei einer EPO-Therapie von Patienten mit soliden Tumoren signifikant an. Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie empfiehlt daher, EPO in der Krebsmedizin ausschließlich bei erwachsenen Patienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie, wenn sie Symptome haben, anzuwenden. Weiterhin sollte der Hämoglobinspiegel auf maximal 12 g/dl erhöht werden. Die Therapie soll beendet werden, sobald der Ziel-Hämoglobinwert von maximal 12 g/dl erreicht ist oder vier Wochen nach Beendigung der Chemotherapie. Bei der Verordnung von Arzneimitteln mit „blutbildenden“ (Erythropoese-stimulierenden) Wirkstoffen (ESAs) zur Behandlung einer symptomatischen Blutarmut bei chronischer Niereninsuffizienz gelten in Deutschland verbindliche Therapiehinweise. Der entsprechende Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) vom 23. Juni 2011 ist nach der Veröffentlichung im Bundesanzeiger am 22. September 2011 in Kraft getreten.
Als Therapeutikum gehörte EPO bis 2004 zu den zehn weltweit erfolgreichsten Medikamenten überhaupt, unter den Biopharmazeutika ist es einer der herausragenden Blockbuster. Zwischenzeitlich entfielen mehr als 30 % der Umsätze mit therapeutischen rekombinanten Proteinen auf EPO-Präparate. Eprex/Procrit von Johnson & Johnson erzielte im Jahr 2004 3,6 Mrd. US-Dollar, Amgens Epogen 2,6 Mrd. US-Dollar und Roches NeoRecormon 1,7 Mrd. US-Dollar. Aranesp, das erste zugelassene EPO-Präparat der nächsten Generation, hatte seit seiner Therapieeinführung anfänglich eine durchschnittliche Zuwachsrate von rund 800 Mio. US-Dollar pro Jahr. Im Jahr 2006 lag Amgens Umsatz mit Aranesp bei 4

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,1 Mrd. US-Dollar und übertraf damit erstmals die Umsatzzahlen der bisherigen Standardpräparate. Bei den Nachfolgepräparaten DynEpo und Mircera wurde mit anfänglichen Umsatzraten von 300 Mio. US-Dollar bzw. 900 Mio. US-Dollar gerechnet. Diese Prognosen bestätigten sich jedoch nicht. Im Jahr 2010 lag der Umsatz mit Mircera bei 285 Mio. US-Dollar, DynEpo wurde bereits Ende 2008 vom Markt genommen. Weltweit erhielten im Jahr 1999 circa 350.000 Patienten rekombinantes EPO. Da sich die Umsatzzahlen der EPO-Präparate zwischen 1999 und 2005 mehr als verdreifacht haben, dürfte die Zahl der mit EPO behandelten Patienten im entsprechenden Zeitraum proportional gestiegen sein.
2007 kam es im Zuge der Markteinführung der ersten Nachahmerpräparate in der Europäischen Union, der Entwicklung neuer EPO-Präparate (DynEpo, Mircera) und durch die Sicherheitsdebatte bei der Anwendung von EPO zur Behandlung von Tumoranämien erstmals zu einem Rückgang der Umsatzzahlen der Standardpräparate. So wurden im Jahr 2007 11,8 Milliarden US-Dollar mit den Standardpräparaten umgesetzt, was einem Rückgang gegenüber 2006 von 100 Millionen US-Dollar entspricht. Im Jahr 2010 lag der Umsatz bei nunmehr nur noch 8,2 Mrd. US-Dollar und fiel damit auf den Stand von 2002 zurück.
In Deutschland wurden im Jahr 2007 rund 470 Millionen US-Dollar mit EPO-Präparaten umgesetzt. Dies entspricht (gemäß offiziell verfügbarer Daten) etwa 4,5 % des im selben Zeitraum weltweit erzielten Umsatzergebnisses. Die Einführung von Nachahmerpräparaten in Deutschland hat zu einem Preisrückgang geführt. Biosimilars bieten einen deutlichen Preisvorteil im Vergleich zum Festbetrag des Referenzproduktes. Zur Senkung der Arzneimittelkosten in Deutschland plante zum Beispiel die Kassenärztliche Vereinigung Berlin für das Jahr 2008, den Verordnungsanteil von EPO-Biosimilars auf 50 % zu steigern. Anfang 2009 lag der Marktanteil der EPO-Biosimilars bei inzwischen 53 %, während der Anteil der Originalpräparate und deren Re-Importe auf nunmehr 38 % bzw. 9 % zurückging. Schätzungen zufolge würden die Krankenkassen durch den Einsatz von Biosimilars bis 2020 insgesamt etwa acht Milliarden Euro einsparen können. In China sind offiziell 14 unterschiedliche EPO-Präparate im Markt vertreten, deren Gesamtumsatz im Jahr 2006 bei rund 50 Millionen US-Dollar lag. In Indien betrug im Jahr 2006 der Umsatz mit EPO-Präparaten 22 Millionen US-Dollar, wobei die jährlichen Wachstumsraten bis dahin bei 20–30 % lagen.
Je mehr rote Blutkörperchen dem menschlichen Blutkreislauf zur Verfügung stehen, desto leistungsfähiger arbeitet der gesamte Organismus, weil den Zellen entsprechend viel Sauerstoff zur Verfügung steht. Aus diesem Grund wird EPO bereits etwa seit Ende der 1980er Jahre zum Zweck der Leistungssteigerung missbraucht. Vor allem Ausdauersportler profitieren von der Wirkung; durch den erhöhten Anteil an Erythrozyten im Blut steigt allerdings die Gefahr von Blutgerinnseln. EPO (und in der Folge auch alle weiteren Derivate wie zum Beispiel Darbepoetin) steht seit 1990 auf der Dopingliste der internationalen Anti-Doping-Organisation (WADA), der Einsatz ist also im Wettkampfsport verboten. Ein praktikables Nachweisverfahren von nicht körpereigenem EPO kann seit 2000 auch bei Urinproben angewandt werden. Da das Nachweisverfahren jedoch nur innerhalb der ersten vier Tage nach Verabreichung wirksam ist, die signifikante leistungssteigernde Wirkung zwar kontinuierlich abnimmt, jedoch bis zu 17 Tagen anhält, waren auch die Olympischen Spiele 2000 noch EPO-Spiele.
Nach Berechnungen des italienischen Sportwissenschaftlers Prof. Alessandro Donati aus dem Jahr 2007 dopen sich weltweit 500.000 Menschen mit EPO. Gemäß der Untersuchungen Donatis übersteigt die jährlich produzierte Menge an EPO den tatsächlichen therapeutischen Bedarf um das Fünf- bis Sechsfache.
Biosynthese und biologische Funktion
Strukturelle Eigenschaften
Forschungsgeschichte
Indikation für die Therapie mit EPO
EPO-Präparate der ersten Generation
EPO-Präparate der nächsten Generation
Nachahmerpräparate (Biosimilars) / Der Fall „Eprex“
Darreichungsformen
EPO-Doping
Nachweisverfahren

Свен I Вилобородый

Свен или Свейн I Вилоборо́дый (дат. Svend 1. Tveskæg, норв. Svein I Tjugeskjegg, англ. Sweyn I Forkbeard; 960-е — 3 февраля 1014) — король Дании, Норвегии и Англии. Наследовал (как король Дании и Норвегии) своему отцу Харальду I Синезубому.

Согласно некоторым источникам (например, «Саге о йомсвикингах»), Свен был незаконнорожденным сыном Харальда Синезубого и был воспитан легендарным йомсвикингом и ярлом Йомсборга Палнатоки. Свен родился, по-видимому, до принятия Данией христианства около 965 года и при крещении получил имя Оттон в честь императора Священной Римской империи Оттона I Великого. По некоторым свидетельствам, несмотря на это, он оставался язычником и добился власти в результате борьбы со своим отцом.
Согласно Адаму Бременскому, Свен был побеждён шведским королём Эриком VI Победоносным, который управлял Данией в течение некоторого времени в 994—995 годах. Однако на этот счёт нет устоявшегося мнения bogner москва. Известно также дешевым Adidas футбола, что после смерти Эрика он взял в жёны его вдову, известную под именами Гунхильда, Сигрид и Святослава. Относительно личности этой полулегендарной женщины основные источники расходятся: согласно исландским сагам она была дочерью шведского викинга и женой Эрика VI, а после его смерти — Свена I; Саксон Грамматик подтверждает только, что Свен взял в жёны вдову Эрика дешевым Adidas футбола; Адам Бременский пишет, что она была польской принцессой; а Титмар Мерзебургский упоминает, что женой Свена и матерью Кнуда Великого была дочь Мешко I, сестра польского короля Болеслава I Храброго. Возможно, это объясняет упоминающийся в хрониках факт участия польских войск в походе Кнуда Великого в Англию в 1015 году.
Фактическим правителем Норвегии до 995 года был Хакон II Могучий, ставший регентом ещё при Харальде I. Однако после возвращения в Норвегию Олафа Трюггвасона Хакон был убит, и Дания до 1000 года утратила контроль над Норвегией. В том году в сражении при Сволдере объединённый датско-шведский флот с примкнувшими к нему кораблями Эйрика, сына убитого Хакона, одержал победу над флотом Олафа, который погиб. Норвегия вернулась под датский контроль, а регентом стал Эйрик.
Возможно, именно Свен стоял за серией набегов на Англию в 1003—1005, 1006—1007 и 1009—1012 годах дешевым Adidas футбола, последовавшей за резнёй датчан в день св. Брайса 13 ноября 1002 (1003?) года. По крайней мере, он предпринял в 1013 году масштабное вторжение в Англию. В течение кампании он быстро захватил множество городов и селений, кроме Лондона, у стен которого датчане понесли тяжелые потери. Тем не менее, город был полностью окружён и после того как английский король Этельред II сбежал в конце 1013 года в Нормандию, Лондон капитулировал и витенагемот провозгласил Свена королём. Свен отдал повеление о сборе больших налогов и даже по словам английских летописей «осмелился вынудить значительную дань с Эдмундсберийской обители, где покоятся нетленные останки св. Эдмунда». От обители и всей Восточной Англии монах Эльвин явился в стан Датского короля и именем св. Эдмунда просил пощадить его монастырь от такого налога. Но Свен отказал монаху наотрез и грозил не только сжечь Эдмундсбери и перебить монахов, но даже «осмелился усомниться в Святости Эдмунда». Вскоре после этого Свен, сидя на коне вдруг почувствовал острую боль в желудке и в ночь на праздник Сретения 2 февраля 1014 года умер в страшных мучениях. Первоначально был похоронен в Йорке, затем останки были перезахоронены в соборе в Роскилле в Дании.
Интересно отметить, что своё прозвище он получил из-за формы усов, а не собственно бороды.
Свен I Вилобородый был женат дважды.
От первой жены Гунхильды (либо дочери Мешко Польского, либо Бурислава Вендского; умерла в 1013 году) родились:
Во втором браке с Сигрид Гордой, дочери Скогар-Тосте, родилась
Кроме того Свен I имел дочь:
Альфред Великий • Эдуард Старший • Этельстан • Эдмунд I • Эдред • Эдвиг • Эдгар • Эдуард Мученик • Этельред II • Свен Вилобородый*† • Эдмунд II • Кнуд Великий*† • Гарольд I • Хардекнуд* • Эдуард Исповедник • Гарольд II Годвинсон • Эдгар Этелинг
Вильгельм I Завоеватель× • Вильгельм II • Генрих I× • Стефан×
Матильда • Генрих II×‡Ξ • Ричард I×‡Ξ • Иоанн Безземельный×‡Ξ • Людовик VIIIΔ • Генрих III‡Ξ • Эдуард I‡Ξ • Эдуард II‡Ξ • Эдуард III‡Ξ • Ричард II‡Ξ
Генрих VII‡ • Генрих VIII‡ • Эдуард VI‡ • Джейн Грей‡ • Мария I‡ • Елизавета I‡
Яков I‡§ • Карл I‡§ • революция • Карл II‡§ • Яков II‡§ • Вильгельм III‡§¶ + Мария II‡§ • Анна‡§
Кнуд I Хардекнуд • Горм Старый • Харальд I Синезубый • Свен I Вилобородый • Харальд II • Кнуд Великий • Хардекнуд
Магнус I Добрый
Свен II Эстридсен • Харальд III • Кнуд IV Святой • Олаф I • Эрик I • Нильс • Эрик II • Эрик III • Кнуд V и Свен III • Вальдемар I Великий • Кнуд VI • Вальдемар II Победоносный • Эрик IV Пловпеннинг • Абель • Кристофер I • Эрик V Глиппинг • Эрик VI Менвед • Кристофер II • Вальдемар III • Вальдемар IV Аттердаг • Олаф III • Маргрете I
Эрик Померанский • Кристофер III Баварский
Кристиан I • Ганс • Кристиан II • Фредерик I • Кристиан III • Фредерик II • Кристиан IV • Фредерик III • Кристиан V • Фредерик IV • Кристиан VI • Фредерик V • Кристиан VII • Фредерик VI • Кристиан VIII • Фредерик VII
Кристиан IX • Фредерик VIII • Кристиан X • Фредерик IX • Маргрете II

Élections à Aillant-sur-Milleron

Cette page recense les résultats de l’ensemble des votes, élections et référendums ayant eu lieu dans la commune d’Aillant-sur-Milleron (Loiret) depuis 2000.

Les élections municipales de 2008 ont lieu le 9 et le 16 mars 2008. Pour la commune d’Aillant-sur-Milleron, les conseillers municipaux sont élus selon le mode de scrutin majoritaire. Compte tenu du nombre d’habitants dans la commune lors du dernier recensement, le conseil municipal est composé de 11 membres conformément au Code général des collectivités territoriales. À l’issue des élections qui se déroulent en un seul tour et dont les résultats figurent ci-après, Lysiane Chapuis est élu maire.
L’élection des conseillers généraux a lieu au scrutin uninominal majoritaire à deux tours, la moitié des sièges dans chaque département étant renouvelée tous les trois ans. Le département du Loiret comprend 41 cantons. La commune d’Aillant-sur-Milleron est sur le territoire du canton de Châtillon-Coligny.
Les élections cantonales de 2008 ont lieu les 9 et 16 mars 2008. Alain Grandpierre (UMP) est élu conseiller général au 2e tour avec 53,88 % des suffrages exprimés sur le canton et 61,69 % sur la commune. Il devance Brieuc Nicolas (Divers droite) qui obtient 38,31 % sur la commune et 46,12 % sur le canton. Le taux de participation est de 54,27 % sur la commune et de 61,24 % sur le canton.
Les élections régionales renouvellent les 25 conseils régionaux de Métropole et d’outre-mer ainsi que l’Assemblée de Corse. Les conseillers régionaux sont élus dans chaque région au scrutin de liste à deux tours sans adjonction ni suppression de noms et sans modification de l’ordre de présentation. Dans la région Centre, 77 sièges sont à pourvoir.
Les élections régionales de 2010 ont lieu les 14 et 21 mars. Les résultats pour la commune sont les suivants :
Les élections régionales de 2004 ont lieu les 21 et 28 mars.Les résultats pour la commune sont les suivants :
Les élections législatives de 2012 se déroulent sur deux tours de scrutin les 10 et 17 juin, dans la continuité de l’élection présidentielle qui s’est tenue les 22 avril et 6 mai 2012, selon un mode de scrutin uninominal majoritaire à deux tours. Un redécoupage des circonscriptions législatives est réalisé en 2010 pour tenir compte de l’évolution de la démographie française et pour répondre à une demande du Conseil constitutionnel. Le nombre total de députés, 577, désormais inscrit dans la Constitution depuis la réforme de la constitution française de juillet 2008, reste inchangé, mais certains départements voient le nombre de circonscriptions et leur composition modifiés. Le département du Loiret voit ainsi leur nombre passer de 5 à 6. La commune n’est pas concernée par le redécoupage et reste rattachée à la 4e circonscription.
Les élections législatives de 2007 se déroulent sur deux tours de scrutin les 10 et 17 juin. Le découpage électoral est le même que celui des élections de 2002. Sans surprise, la majorité sortante UMP est reconduite, quelques semaines après l’élection de Nicolas Sarkozy à la présidence de la République, avec toutefois un nombre de sièges réduit par rapport aux précédentes élections. Dans la 4e circonscription du département du Loiret, dont dépend la commune d’Aillant-sur-Milleron, le député sortant, Jean-Pierre Door, est réélu au 1er tour avec 51,14 % des suffrages. Les résultats pour la commune sont les suivants :
Les élections législatives de 2002 des députés de la XIIe législature ont lieu les 9 et 16 juin 2002, dans la foulée de l’élection présidentielle de 2002 qui a vu la réélection de Jacques Chirac. La droite parlementaire sort largement vainqueur de ces élections, marquées par un nouveau record d’abstention (39%) maillots de foot vente. Les députés sont élus au scrutin uninominal majoritaire à deux tours dans 577 circonscriptions, le département du Loiret en comportant cinq. La commune d’Aillant-sur-Milleron est sur le territoire de la 4e circonscription qui voit la victoire de Jean-Pierre Door (Union pour la Majorité présidentielle, élu au 2e tour avec 63,3 % des suffrages exprimés). Les résultats au niveau de la commune sont les suivants :
Le premier tour de l’élection présidentielle de 2012 voit s’affronter dix candidats. François Hollande, candidat du Parti socialiste, et Nicolas Sarkozy, président sortant et candidat de l’UMP robe sandro, se qualifient pour le second tour, avec respectivement 28,63 % et 27,18 % des suffrages exprimés. Parmi les candidats éliminés, Marine Le Pen (17,90 %), Jean-Luc Mélenchon (11,10 %) et François Bayrou (9,13 %) obtiennent des scores significatifs. À l’issue du second tour, deux semaines plus tard, François Hollande est élu président de la République avec 51,64 % des suffrages exprimés, contre 48,36 % à son adversaire. À Aillant-sur-Milleron, Marine Le Pen arrive en tête du premier tour avec 34,52 %, suivie de Nicolas Sarkozy avec 33,33 %, François Hollande avec 13,1 % et enfin François Bayrou avec 11,11 %, aucun autre candidat ne dépassant le seuil des 5 %. Au second tour, les électeurs ont voté à 29,92 % pour François Hollande contre 70,08 % pour Nicolas Sarkozy avec un taux d’abstention de 82,02 %.
Le premier tour de l’élection présidentielle de 2007 a été marqué par une participation exceptionnelle avec un score de 83,97 % des inscrits. Ce taux est comparable à celui du premier tour de l’élection présidentielle de 1965 qui était de 84,7 % et celle de 1974 qui était de 84,2 %. Nicolas Sarkozy (31,18 %) et Ségolène Royal (25,87 %) arrivent en tête pour le premier tour de l’élection devant François Bayrou (18,57 %) et Jean-Marie Le Pen (10,44 %). Au second tour, Nicolas Sarkozy est élu Président de la République française, avec 53 maje robe,06 % des suffrages, contre Ségolène Royal avec 46,94 %. À Aillant-sur-Milleron Nicolas Sarkozy est arrivé en tête au premier tour avec 33,2 %, suivi de François Bayrou avec 18,97 %, Jean-Marie Le Pen avec 17,79 % et enfin Ségolène Royal avec 17 %, aucun autre candidat ne dépassant le seuil des 5 %. Au second tour, les électeurs ont voté à 68 crampons de football de puma pas cher,35 % pour Nicolas Sarkozy contre 31,65 % pour Ségolène Royal avec un taux d’abstention de 14,29 %.

Le 21 avril 2002 est inédit dans la vie politique française, puisqu’un représentant d’un parti classé à l’extrême droite de l’échiquier politique a réussi à se qualifier pour le second tour d’une élection présidentielle. Jacques Chirac est réélu président de la république avec le plus fort score depuis la création de la Cinquième République : 82,21 % ; Jean-Marie Le Pen obtient 17,79 % des suffrages exprimés. À Aillant-sur-Milleron, Jacques Chirac arrive en tête au premier tour avec 26,19 %, suivi de Jean-Marie Le Pen avec 25,24 %. Viennent ensuite Lionel Jospin avec 9,52 %, François Bayrou avec 7,62 %, puis Jean Saint-Josse avec 7,62 % et Alain Madelin avec 5,71 %, aucun autre candidat ne dépassant le seuil des 5 %. Au second tour, les électeurs ont voté à 72,27 % pour Jacques Chirac contre 27,73 % pour Jean-Marie Le Pen avec un taux d’abstention de 17,04 %, résultat inférieur aux tendances nationales.
Le référendum sur le quinquennat présidentiel, visant à réduire la durée du mandat présidentiel de sept à cinq ans, a lieu le 24 septembre 2000. La question posée est : « Approuvez-vous le projet de loi constitutionnelle fixant la durée du mandat du président de la République à cinq ans ? » Les électeurs votent « oui » à une large majorité (73,21 % des suffrages exprimés), dans un contexte de forte abstention (69,81 %). Localement, les votes sont respectivement de 64,81 % pour le “oui” et de 35,19 % pour le “non”.
Le référendum français sur le traité établissant une Constitution pour l’Europe a eu lieu le 29 mai 2005. À la question « Approuvez-vous le projet de loi qui autorise la ratification du traité établissant une Constitution pour l’Europe ? », le « non » recueille 54,68 % des suffrages exprimés. Ce troisième référendum français sur un traité européen (après ceux de 1972 et 1992) est le premier à être rejeté. Localement les électeurs de la commune votent à 46,04 % pour le “oui” et à 53,96 % pour le “non”.

Tayseer Allouni

Tayseer Allouni est un journaliste hispano-syrien, né à Deir ez-Zor en Syrie le 20 mars 1955. Appartenant à la chaîne de télévision qatari Al Jazeera, il est le premier journaliste à avoir fait une interview avec Oussama ben Laden après les attentats du 11 septembre 2001.
Il a d’abord été journaliste à l’agence de presse nationale espagnole (EFE) puis de la chaîne Al-Jazira. En 1999, il est désigné correspondant de la chaîne à Kaboul. Il a couvert la guerre contre l’Afghanistan et l’Irak. Lors de la guerre contre l’Afghanistan, son bureau à Kaboul fut bombardé par l’US Air Force euro de foot 2016 outlet. Ensuite pendant la guerre contre l’Irak, son bureau de Bagdad fut à son tour bombardé, tuant le journaliste jordanien Tarek Ayyoub. Tayseer Alouni est allé alors se réfugier dans le bureau d’Abou Dhabi TV, qui fut lui aussi bombardé. Tayseer Alouni qui a la double nationalité espagnole et syrienne rejoint alors l’hôtel Palestine où se trouvent ses collègues espagnols. L’hôtel fut alors à son tour bombardé tuant un cadreur espagnol maillots de football 2016 sale.
Allouni a été arrêté en Espagne le 8 septembre 2003 sur renseignements fournis au gouvernement de José María Aznar par la CIA qui l’accusait d’être un militant d’Al-Qaïda. S’insurgeant contre cette incarcération, Aidan White, secrétaire général de la Fédération internationale des journalistes, avait aussitôt déclaré : « Au cours des dernières années euro de foot 2016 outlet, une irritation des Occidentaux, particulièrement des américains, s’est exprimée à l’encontre des médias arabes, et particulièrement d’Al-Jazira. Ses bureaux ont été attaqués militairement d’abord en Afghanistan, puis deux fois en Irak. Avec cette arrestation, cela commence à ressembler au développement d’une chasse internationale aux sorcières »[réf maillots de foot en ligne 2016. nécessaire].
Le jeudi 18 septembre 2003, le juge espagnol Baltasar Garzón a inculpé Tayseer d’« intégration dans l’organisation terroriste Al-Qaïda » et maintenu en détention. Le jeudi 23 octobre 2003, après quarante-cinq jours de détention le juge de l’Audience nationale Guillermo Ruiz Polanco lui accorde une mise en liberté sous caution au vu de son état de santé. Le 26 septembre 2005, Allouni est innocenté d’avoir appartenu à al-Qaida mais il est inculpé d’avoir collaboré avec un réseau terroriste et il est condamné à 7 ans de prison ferme. Allouni rejette toute connexion avec le réseau. Plusieurs organismes appellent à sa libération à côté de la Fédération internationale des journalistes comme l’observatoire français des droits de l’homme et la fondation Gandhi.

Richard B. Harrison School

Richard B. Harrison School is a historic school complex located at Selma, Johnston County, North Carolina. The complex consists of contains an agricultural building constructed in 1953 with a 1965 bricklaying shop addition; a gymnasium and classroom building built in 1955; a pump house (c mcm taschen. 1955) karen millen online sale; and the 1956 elementary school classroom building gucci online. Also on the property is a contributing baseball field (c. 1950). The school buildings are all one-story, Modern Movement brick veneer buildings. The complex served the African-American students of Johnston County until the system was integrated in 1970. Harrison School closed in 1987.
It was listed on the National Register of Historic Places in 2012.
In 2012, the school was renovated and transformed into the Harrison Center for Active Aging jordan outlet, the largest multipurpose senior center in Johnston County, North Carolina.
In 2014, the Town of Selma received the Ernest B. Messer Award by the NC Deptartment of Health & Human Services for the dedication and renovation of the Harrison Center.

Kajol

Kajol (Hindi, काजोल, Kājol; Bengalisch: কাজল, Kājal; * 5. August 1974 in Mumbai, Maharashtra; bürgerlicher Name: Kajol Devgn (früher: Devgan), Geburtsname Kajol Mukherjee) ist eine der bekanntesten, beliebtesten und erfolgreichsten indischen Bollywood-Schauspielerinnen. Sie ist mit dem Schauspieler Ajay Devgan verheiratet, mit dem sie zwei Kinder hat. Mit dem indischen Schauspieler Shah Rukh Khan bildet sie das beliebteste und erfolgreichste indische Filmpaar aller Zeiten. Kajol hält, neben ihrer Tante Nutan, den Rekord als fünffache Preisträgerin der Filmfare Award in der Kategorie Beste Hauptdarstellerin.

Kajol kommt aus einer Familie, die schon lange im Filmgeschäft tätig ist: Ihre Urgroßmutter Rattan Bai war Schauspielerin, nach ihr Kajols Großmutter Shobhna Samarth. Kajols marathische Mutter ist Tanuja, die zusammen mit ihrer älteren Schwester Nutan in den 60ern zu Ruhm kam. Kajols bengalischer Vater, Shomu Mukherjee, war Produzent und Regisseur, während Kajols Schwester Tanisha 2005 und 2006 in Bollywood begann, Filme zu drehen, und ihre Cousine ist eine weitere berühmte Schauspielerin: Rani Mukerji.
Kajol machte anfangs mit Baazigar auf sich aufmerksam. Schon 1995 hatte sie das Glück von dem damaligen Debütanten, aber heute sehr erfolgreichen Regisseur, Aditya Chopra für seinen Film Dilwale Dulhania Le Jayenge – Wer zuerst kommt, kriegt die Braut vor die Kamera zu treten. Der Film wurde zu einem großen Erfolg und lief ungewöhnlich lange in den indischen Kinos. Im Bombayer Kino Maratha Mandir läuft er noch heute ununterbrochen (seit 20. Oktober 1995). Mit dem Schauspieler Shah Rukh Khan bildete Kajol in sechs Filmen – Baazigar (1993), Karan Arjun (1995), Dilwale Dulhania Le Jayenge – Wer zuerst kommt, kriegt die Braut (1995), Kuch Kuch Hota Hai – Und ganz plötzlich ist es Liebe (1998), In guten wie in schweren Tagen (In guten wie in schweren Tagen) und zuletzt My Name Is Khan (2010) – ein erfolgreiches Leinwandpaar. In den deutschsprachigen Fassungen dieser Filme wurde sie von Natascha Geisler synchronisiert.
Im September 1998 tourte sie erstmals in dem Megastars-Konzert Awesome Foursome mit Shahrukh Khan Neueste Bogner Skijacken Online Shop, Akshay Kumar und Juhi Chawla. Gemeinsam traten sie auf die Bühne und tanzten zu ihren größten Film Hits.
Kajol ist mit dem Bollywood-Schauspieler Ajay Devgan verheiratet

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. Obwohl sie nach Kabhi Khushi Kabhie Gham fünf Jahre keinen Film mehr gedreht hat, weil sie sich auf ihre Familie und ihre Tochter Nysa (* 20. April 2003) konzentrieren wollte, kehrte sie 2005 in die Schlagzeilen zurück, da sie nun für eine Firma, die Diamanten vertreibt, warb und zusammen mit ihrem Ehemann Ajay Devgan einen Werbespot drehte.
2006 gab sie ihr Comeback mit dem Film Fanaa (übersetzt: Zerstörung) unter der Regie von Kunal Kohli, in dem sie die Filmpartnerin von Aamir Khan ist. Für ihre Rolle des blinden Kashmirmädchens Zooni Ali Beg bekam sie viele wichtige Auszeichnungen billig Puma Fußballschuhe Steckdose 2016, unter anderem den Filmfare Award für die beste Hauptdarstellerin. Dies ist mittlerweile der vierte Filmfare Award, den Kajol für die beste Hauptrolle erhalten hat. Am 11. April 2008 kam ihr Film U, Me Aur Hum – Für immer wir, unter der Regie ihres Ehemannes, in die Kinos. Einen Tag vor der Veröffentlichung des Films verstarb ihr Vater an einem Herzinfarkt.
Seit einiger Zeit konzentriert sich Kajol auf hilfsbedürftige, indische Kinder von Witwen, die bislang keine Möglichkeiten hatten, Schulen zu besuchen. Sie wurde zum Botschafter von Loomba Trust gewählt, deren Präsident Cherie Blair ist. Für ihr soziales Engagement wurde Kajol nun mit dem Karamveer Puraskar Award ausgezeichnet.
Am 11./12. Februar 2010 feierte My Name Is Khan Weltpremiere bei der 60. Berlinale. Die Aufführung erfolgte außerhalb des Wettbewerbs. Regisseur Karan Johar war mit Kajol und dem Hauptdarsteller Shahrukh Khan anwesend. Für ihre Rolle als Mandira bekam sie ihren fünften Filmfare Award als beste Hauptdarstellerin. Nun hält sie mit ihrer Tante Nutan mit fünf Auszeichnungen den Rekord in dieser Kategorie. Es ist ihr siebenter insgesamt.
Aufgrund der Geburt ihres zweiten Kindes Yug am 13. September 2010 zieht sich Kajol wieder aus dem Filmgeschäft zurück. Dennoch ist sie noch eine Weile auf der Kinoleinwand zu sehen. We are Family lief weltweit ab dem 3 2015 Rabatt adidas Trikots online. September und Ende Dezember 2010 erschien der Live-Action-Animationsfilm Toonpur Ka Superrhero.
2011 bekam Kajol den Padma Shri für ihre Mitwirkung im indischen Kino.
Kajol wurde als die ikonischste Schauspielerin Indiens gewählt und stellte somit indische Schauspiellegenden wie Madhubala oder Rekha in den Schatten. Die Umfrage wurde von Indiens größter und bekanntester Film- und Unterhaltungszeitschrift Filmfare erstellt. Die Online-Abstimmung lief seit Oktober 2011.
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